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#デング熱 - Wikipedia
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デング熱
デング熱（ねつ、まれにデンゲ熱とも、英:dengue fever、イギリス発音：/d e /、アメリカ発音：/d i /）は、デングウイルス（Dengue virus）が原因の感染症であり、熱帯病の一つである。予防ワクチンは無い。
分類及び外部参照情報
ICD-10 A90
ICD-9 061
DiseasesDB 3564
MedlinePlus 001374
eMedicine med/528
MeSH C02.782.417.214
概要[編集]
一過性の熱性疾患であり、症状には、発熱、頭痛、筋肉痛、関節痛（Arthralgia）、はしかの症状に似た特徴的な皮膚発疹を含む。
治療方法は対症療法が主体で、急性デング熱にはいま起きている症状を軽減するための支持療法 （supportive therapy, supportive care）が用いられ、軽度または中等度であれば、経口もしくは点滴による水分補給、より重度の場合は、点滴静脈注射や輸血といった治療が用いられる。
稀ではあるが、生命を脅かすデング出血熱に発展し、出血、血小板の減少、または血漿（けっしょう）漏出を引き起こしたり、デングショック症候群に発展して出血性ショックを引き起こすこともある。
主な媒介生物はヤブカ属の中でも特にネッタイシマカ（Aedes aegypti）やヒトスジシマカ（Aedes albopictus）などの蚊によって媒介される。
ただし、ヒトスジシマカにとってヒトは主な吸血対象ではなく、デング熱の媒介はまれである。
このウイルスには4つの異なる型があり、ある型に感染すると、通常その型に対する終生免疫を獲得するが、他の型に対する免疫は短期間にとどまる。
また、異なる型に続けて感染すると、重度の合併症のリスクが高まる。
デング熱が文献に現れるようになったのは1779年からであり、ウイルスが原因であることや伝染経路について解明されたのは、20世紀初頭である。
第二次世界大戦以降、デング熱は世界的に広まり、1960年代からその発生数は急激に増加している。
現在では、110ヶ国以上で毎年およそ5,000万人から1億人が感染する風土病となっている。
その原因として、急激な都市化や地球温暖化が関与していると考えられている。
対策としては、蚊の駆除の他に、ワクチンの研究やウイルスに直接働きかける薬物治療の研究が進められている。
臨床像[編集]
デング熱の症状を示す略図
通常、人間同士の直接感染は起こらない。
ただし、輸血、血液製剤、臓器移植は例外である[1][2]。
デングウイルスに感染しても8割は無症状であり、それ以外も軽度の症状、例えば合併症を伴わない発熱症状が現れるだけがほとんどである[3][4][5]。
しかし、5%の感染者では重症にまで発展し、さらにごく一部では生命を脅かすこともある[3][5]。
潜伏期間（感染してから症状が出るまでの期間）は3日から14日であるが、ほとんどの場合は4日から7日である[6]。
このため、デング熱の流行地域から戻ってきた旅行者が、帰宅してから14日以上経った後で、発熱やその他の症状が出始めた場合、デング熱である可能性は極めて低い[7]。
子供の場合、風邪や胃腸炎（嘔吐や下痢）とよく似た症状がたびたび現れ[8]、症状は一般的に大人よりも軽いが[9]、その一方で重度の合併症に陥りやすい[7][9]。
シンガポールなどのデング熱が流行している国々では、その感染リスクは、10,000回の輸血のうち1.6〜6回と見積もられている[10]。
また、妊娠中もしくは出産時に、母親から子供へ垂直感染することも報告されている[11]。
その他、まれに人から人へと感染することも報告されている[12]。
臨床経過[編集]
デング熱の臨床経過[13]
デング熱の症状の特徴は、突然の発熱、頭痛（一般的に目の奥の痛み）、筋肉や関節の痛み、発疹である。
英語で別名「break-bone fever」と呼ばれているが、デング熱に伴う筋肉や関節の痛みに由来している[3][12]。
感染には、発熱、重症、回復の3段階がある[13]。
発熱期には、40℃以上の高熱が出ることがよくあり、全身の痛みや頭痛を伴う。
通常、このような症状が2日から7日続く[12][13]。
この段階で発疹の症状が現れるのは、50 - 80%である[12][14]。
1日目または2日目に紅斑が現れるか、さらに4日から7日疾患段階が経過した後に、はしかに似た発疹が現れる[14][15]。
またこの時点で、点状出血（皮膚を押したときに消えないまま残る小さな赤色の点で、毛細血管の破綻が原因）がいくつか現れ[13]、口や鼻の粘膜から軽度の出血がある場合もある[7][12]。
基本的に、発熱自体は1日か2日の間で急に熱が上がって下がるという二相性を示すが、どのような頻度でこの二相性発熱が生じるかはまちまちである[15][16]。
中には重症に発展する人もいる。
重症に至る場合、それは高熱から回復した後であり、通常1日から2日続く[13]。
この段階で、毛細血管の透過性が増し、水分の漏れが増加することで、胸腔や腹腔に多量の水分が溜まる場合がある。
これにより、血液量減少が生じたり、循環性ショックが生じたりする[13]。
またこの段階では、臓器障害や大量出血が、一般的には消化器で起きることがある[7][13]。
デングショック症候群と呼ばれる循環性ショックやデング出血熱と呼ばれる出血が発症する割合は、全症例の5%未満であるが[7]、以前に他の血清型のデングウイルスに感染したことがある場合（つまり、二回目の感染の場合）は、そのリスクが増える[7][17]。
引き続き、血流に漏れた水分が再び吸収されることによって症状は回復していく[13]。
これは通常2、3日かかる[7]。
回復は目覚しいが、激しい痒みが発生したり、徐脈（心拍が遅くなること）がよくある[7][13]。
斑丘疹または血管炎症候群といった別の発疹が現れ、皮膚が剥けてくる場合もある[9]。
この段階で、水分過負荷状態になることがあり、これが脳浮腫や意識レベルの低下、てんかんを引き起こす[7]。
数週間、疲労感が続く[9]。
付随する症状[編集]
デング熱は人体の他の部位に影響を与える場合もある[13]。
それは、単独の症状で現れることもあれば、典型的なデング熱の症状と共に現れる場合もある[8]。
意識レベルの低下は、重症例の0.5 - 6%で発生するが、ウイルス性脳炎がその原因の場合もあれば、肝臓などの重要な臓器の障害が間接的な起因となる場合もある[8][16]。
その他の神経疾患については、横断性脊髄炎やギラン・バレー症候群などがデング熱の合併症として報告されている[8]。
心筋炎や急性肝不全は、稀に起こる合併症の一つである[7][13]。
病原体[編集]
デングウイルス[編集]
デングウイルス
デングウイルスの透過型電子顕微鏡写真
中央付近に密集している黒点状のものがビリオン
分類（ウイルス）
群 : 第4群（1本鎖RNA +鎖）
科 : フラビウイルス科
属 : フラビウイルス属
デングウイルス（DENV）は、フラビウイルス科フラビウイルス属のRNAウイルスである。
同じ属には、黄熱病ウイルス、ウエストナイルウイルス、セントルイス脳炎（St. Louis encephalitis）ウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス（Tick-borne encephalitis virus）、キャサヌール森林病（Kyasanur forest disease）ウイルス、オムスク出血熱（Omsk hemorrhagic fever）ウイルスがある[16]。
これらのほとんどは、節足動物（蚊やマダニ）が媒介しているため、アルボウイルス（節足動物媒介性ウイルス）とも呼ばれている[16]。
デングウイルスゲノム（全遺伝子情報）は、約11,000のヌクレオチド塩基からなっている。
その塩基配列は、ウイルスの粒子状構造に必要な3種のタンパク質分子（C、prM、E）と感染した宿主細胞にのみ発現し、ウイルスの複製に必要となる7種のタンパク質分子（NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b、NS5）をコードしている[17][18]。
また、血清型で4つのウイルス型、DENV-1、DENV-2、DENV-3、DENV-4に分類される[4]。
これらの4つの血清型はすべて、あらゆる症状を引き起こす原因となる[17]。
例えば、ある血清型に感染すると、その血清型に対する終生免疫を獲得するが、他の血清型に対する防御は短期間にとどまる[4][12]。
二度目の感染で重度の合併症が特に起こりやすいのは、以前血清型DENV-1に感染した人が、血清型DENV-2または血清型DENV-3に感染する場合や、以前血清型DENV-3に感染した人が、血清型DENV-2に感染する場合である[18]。
媒介生物[編集]
デングウイルスは、主にヤブカ、とりわけネッタイシマカ（Aedes aegypti）によって媒介される[4]。
これらの蚊は通常、北緯35度から南緯35度の間、標高1,000メートル以下の所に生息している[4]。
刺されるのは主に日中である[19]。
病気を媒介するヤブカの種には、他にヒトスジシマカ、ポリネシアヤブカ（Aedes polynesiensis）、スクテラリスシマカ（Aedes scutellaris）がある[4]。
ウイルスは、主にヒトを宿主とするが[16][4]、ヒト以外のサル目にも伝染する[20]。
たったひと刺しで感染し得る[21]。
デング熱に感染した人からメスが吸血すると、蚊の腸の内壁細胞にウイルスが感染する。
およそ8日から10日後、ウイルスは他の組織にも広がり、これが唾液腺にまで及ぶと、ウイルスが唾液中に放出されるようになる。
蚊はウイルスから有害な影響を受けないようであり、生涯感染したままである。
ネッタイシマカは、人工の水容器を産卵場所として好むため、ヒトの近くに住み着き、他の動物よりもヒトから吸血することが多い[22]。
傾向[編集]
重度の疾患は、乳幼児により多く見られ、多くの他の感染症とは対照的に、比較的栄養を多く摂っている子供たちの方が、なりやすい[7]。
また、男性よりも女性のほうがリスクが高い[18]。
糖尿病や気管支喘息など持病がある人がデング熱にかかると、命にかかわることがある[18]。
特定遺伝子における遺伝的多型（通常見られる遺伝的差異）は、重度のデング熱合併症のリスクを高める。
これには、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、マンナン結合レクチン[3]、細胞障害性Tリンパ球抗原4（CTLA4）、トランスフォーミング増殖因子β（TGFβ）[17]、樹状細胞特異的ICAM-3結合ノンインテグリン（DC-SIGN）などのタンパク質をコードしている遺伝子やヒト白血球型抗原の特定の遺伝子座が含まれる[18]。
また、アフリカで広まっているグルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症と呼ばれる遺伝子疾患は、リスクを高めるおそれがある[23]。
ビタミンD受容体やFc受容体の遺伝子多型は、二度目にデングウイルスに感染したときに重度の疾患になることを防ぐと言われている[18]。
発症機構[編集]
デングウイルスを運ぶ蚊が人を刺すと、蚊の唾液と共にウイルスが皮膚に侵入する。
ウイルスは、白血球と結合してその中に入り、体内を移動しながら細胞内で増殖する。
白血球は、インターフェロンなどの多くのシグナルタンパク質を生成しながら応答するが、それが発熱やインフルエンザのような症状、重度の痛みなど多くの症状を引き起こす。
重度の感染の場合、体内でウイルス増殖が大幅に増大し、さらに多くの臓器（例えば肝臓や骨髄）に影響を与え、血流から漏出した液体が、小さな血管の壁を通り体腔へと流れる。
その結果、血管内で循環する血液が減少して血圧が下がるため、主要な臓器に十分な血液を送ることができなくなる。
さらに、骨髄で機能障害が起こると、有効血液の凝固に必要な血小板の数が減少する。
これにより、出血や他の主要なデング熱合併症のリスクが高まる[23]。
ウイルス複製[編集]
デングウイルスは皮膚に入るとすぐに、ランゲルハンス細胞（皮膚内にある樹状細胞の集合体で、病原体を識別する）と結合する[23]。
ウイルスは、ウイルスタンパク質とランゲルハンス細胞上の膜タンパク質、特にDC-SIGNやCLEC5AなどのC型レクチンやマンノース受容体と結合した際に生じるエンドサイトーシスという仕組みによって細胞内に入る[17]。
DC-SIGNは、樹状細胞上にある異物を認識する非特異的受容体であり、ここが主な進入口とみられている[18]。
樹状細胞は、最も近いリンパ節に移動する。
一方ウイルスゲノムは、細胞の小胞体上にある膜結合型小胞で翻訳され、細胞のタンパク質合成器官が、新しいウイルスタンパク質を合成する。
合成されたウイルスタンパク質によってウイルスRNAは複製される。
未熟なウイルス粒子は、ゴルジ体へと送られる。
ゴルジ体は細胞内小器官の一つで、いくつかのタンパク質は糖タンパク質へと修飾される。
こうして成熟した新しいウイルスは、感染した細胞の表面上で出芽し、エキソサイトーシスという仕組みによって放出され、単球（Monocyte）やマクロファージなどの他の白血球内に侵入できるようになる[17]。
感染した細胞はすぐに、インターフェロンやサイトカインを生成するようになる。
これらは、自然免疫系を介して、JAK-STAT経路によって媒介されるタンパク質グループの生成を大幅に増加し、ウイルス感染に対する様々な防御機構を働かせ始める。
デングウイルスの血清型の中には、この過程を遅らせるメカニズムがみられる。
また、インターフェロンは、獲得免疫系を活性化して、ウイルスに対する抗体を生成する他に、ウイルス感染した細胞すべてを直接攻撃するT細胞も生成する[17]。
このようにして様々な抗体が生成される。
ある抗体は、ウイルスタンパク質と密接に結合し、食細胞が食作用によって取りこみ破壊する。
しかし、抗体がウイルスとしっかり結合しないと、食作用によって食細胞に取り込まれたウイルスは破壊されずに複製される[17]。
重度の疾患[編集]
二度目に異なる血清型のデングウイルスに感染すると、デング出血熱やデングショック症候群のリスクが高まる理由は、まだ解明されていない。
最も広く受け入れられている仮説に、抗体依存性感染増強（Antibody-dependent enhancement、ADE）がある。
ADEの背景にある正確なメカニズムは不明である。
抗原の破壊には関与しない抗体と弱く結合することによって、破壊しようと取り込まれたウイルスが白血球内の別の区画に誤って運ばれることが原因であるかもしれない[17][18]。
ADEの他にも、重度のデング熱に付随する合併症を引き起こすメカニズムがあると言われており[3]、様々な研究結果はT細胞およびサイトカインや補体などの可溶性因子の関与を示唆している[23]。
重度の疾患では、2つの問題が現れる。
血管内皮（血管内に並ぶ細胞）の機能障害と血液凝固障害である[8]。
血管内皮障害は、血液が血管から胸腔や腹腔へ漏出する原因となり、血液凝固障害は、出血性合併症を引き起こす。
重度の疾患は、血中でのウイルス増加と骨髄や肝臓などの臓器が影響を受けることによるものである。
感染した臓器の細胞は死に、サイトカインの放出や線溶系（血液凝固とは反対向きにはたらく血栓分解）の活性化に至る。
この結果、内皮機能障害や血液凝固障害をもたらす[23]。
診断[編集]
警戒兆候[24]
腹痛
続く嘔吐
肝腫大
粘膜出血
血小板の減少に伴う
ヘマトクリット値の上昇
倦怠感
デング熱の診断は一般的に、報告された症状と診察に基づいて、臨床的に行われる。
これは、特に流行地域であてはまる[3]。
しかし、初期の疾患は、他のウイルス感染症との識別が困難なことがある[7]。
推定診断は、発熱の症状と次の中から2つの症状を確認することで行われる。
吐き気や嘔吐、発疹、全身の痛み、白血球数の減少、ターニケット試験（Tourniquet test）で陽性の場合、または風土病が警告されている地域に住んでいて、警戒兆候（表を参照）が見られる場合である[24]。
警戒兆候は通常、重度のデング熱が発症する前に現れる[13]。
ターニケット試験は容易に実施できるので、臨床検査が不可能な状況において特に有用である。
試験では、血圧計カフを5分間使用し、点状出血を数える。
その数が多いほど、デング熱である可能性が高いと診断される[13]。
熱帯または亜熱帯地域に滞在して2週間以内に発熱した場合は、診断を受ける必要がある[9]。
デング熱は、チクングニア熱との識別が難しい。
チクングニア熱は、デング熱とよく似たウイルス感染症で、共通する症状が数多くあり、同様の地域で発生している[12]。
また、マラリア、レプトスピラ症、腸チフス、細菌性髄膜炎などもデング熱と似たような症状をもたらすため、それらの病気を除外するための検査が必要となることも多い[7]。
臨床検査で一番早く変化が検出されるのは、白血球の減少で、続いて血小板減少や代謝性アシドーシスが見られることが多い[7]。
重度の疾患では、血漿漏出の結果、血液濃縮（ヘマトクリット値の上昇）や低アルブミン血症が起きる[7]。
胸水や腹水は、診察時に胸部や腹部が膨隆していることで検出することも可能ではあるが[7]、超音波検査で流体を確認することはデングショック症候群の早期発見に役立つ[3][7]。
しかし、検査装置は、入手困難な場合も多く、その使用は限られる[3]。
分類[編集]
2009年、世界保健機関（WHO）はデング熱の分類法を見直し、合併症のないものと重度のものという2種類にした[3][24]。
それは、1997年のWHOの分類があまりにも制約が多かったため、今でも幅広く使用されてはいるものの、単純化する必要があったためである[24]。
1997年の分類では、デング熱を原因不明の発熱、デング熱、デング出血熱に分けていた[7][25]。
デング出血熱は、さらにグレードI〜IVに細分されていた。
グレードIは、発熱が見られて、内出血しやすい状態やターニケット試験で陽性反応が出た場合のみで、グレードIIは、特発性出血が皮膚や他の箇所で起こる場合である。
グレードIIIは、臨床的にショックが認められた場合で、グレードIVは、ショックがあまりにも重篤なため、血圧や拍動が計測不可能な場合である[25]。
グレードIIIとIVは、「デングショック症候群」とも呼ばれる[24][25]。
臨床検査[編集]
デング熱は、微生物学的臨床検査で診断が可能である[24]。
検査は、細胞培養によるウイルス分離、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）による核酸検出、ウイルス抗原検出や特異抗体などの血清学的検査によって行われる[18][26]。
ウイルス分離や核酸検出は、ウイルス抗原検出よりも正確ではあるが、より費用がかかるためあまり用いられていない[26]。
また、これらの検査はどれも、疾患の初期段階では陰性を示すこともある[7][18]。
PCRとウイルス抗原検出は、最初の7日間により正確な結果が出る[9]。
インフルエンザ診断と同じ機器が使用できるPCR検査が2012年に導入されたが、今後ますます活用されると予想される[27]。
このような臨床検査は、血清学的なものを除き、疾患の急性期に限って診断の役に立つ。
デングウイルス特異抗体、免疫グロブリンG（IgG）型及び免疫グロブリンM（IgM）型の検査は、感染の後期において診断を確認するのに役立つ。
IgGとIgMは共に、5〜7日後に生成される。
IgMの最高レベル（力価）は最初の感染後に現れるが、IgMは二度目または三度目の感染でも生成される。
またIgMは、最初の感染後30〜90日で検出されなくなるが、すぐに再感染が起きた場合は、再び検出される。
対照的にIgGは、60年以上もの間検出され、症状がない場合、過去の感染歴を知るのに有用である。
血中のIgGは、最初の感染の14〜21日後にピークに達する。
その後の再感染では、より早い段階でピークに達し、力価は通常さらに高くなる。
IgGとIgMは共に、感染したウイルスの血清型に対する防御免疫を提供する。
IgGおよびIgM抗体を用いる臨床検査は、黄熱ウイルスなどの他のフラビウイルスと交差反応を起こすため、このような血清学的検査では判断が困難な場合もある[12][18][28]。
IgG検出のみでは通常診断を下さないが、14日後に血液サンプルを再収集し、特異的IgGのレベルが4倍以上増加した場合はその限りではない。
デング熱の症状が見られる場合は、IgM検出で診断は確定する[28]。